Serologische Ergebnisse:

Die serologischen Untersuchungsergebnisse zeigen, dass bei rund 30 % der Patienten weder IgM-noch IgG-Antikörper (AK) im Screeningtest (ELISA, IFT, EIA) positiv waren. Für diese Patienten wäre entsprechend dem derzeit gültigen diagnostischen Stufenprogramm die Suche nach einer Borrelieninfektion also beendet worden!

Die nächste diagnostische Stufe, der Western -oder Immunoblot, ergab bei 17% meiner Patienten ein völlig negatives Ergebnis. Dies bedeutet ebenfalls eine relativ große Dunkelziffer, wollte man sich allein auf diesen Zweistufentest der Diagnostik verlassen, der allerdings seit 2001 die KV-Vorgabe für alle Kassenärzte darstellt und der seinerseits wieder auf Vorgaben der IDSA (Infectious Diseases Society of America) beruht. Nur 17 % unserer Patienten wiesen einen negativen Immuno/Westernblot auf, aber 30 % hatten keine IgM-und IgG-Antikörper, was belegt, daß der weniger empfindliche Suchtest „Borrelien-Antikörper“ zu Unrecht an erster Stelle im Screeningprogramm steht. Denn auch nur ein verschwindend kleiner Prozentsatz von 2% der Patienten hatte positive Borrelien-AK, aber negative Westernblot-Ergebnisse,

was ebenfalls die höhere Sensitivität des Immuno/Westernblot anzeigt.

Vollends überraschend war bei der Auswertung der Daten dann die Feststellung, dass es Patienten im chronischen Stadium gibt, die weder einen IgM-oder IgG-AK positiv haben noch einen der Westernblot-Werte (ca. 9 % aller Patienten unseres Klientel). Nur der Borrelien-LTT war bei diesen symptomatischen Patienten positiv und belegte die zuvor erfolgte Borrelien-Infektion.

Diese Patientengruppe existiert nach den Leitlinien (Guidelines) der IDSA (Stand 19/06) aber überhaupt nicht, denn dieser mächtige amerikanische Meinungsbildner bestreitet kategorisch die Existenz von seronegativen chronischen Borreliose-Patienten!

Deshalb muß m.E. bei entsprechender Anamnese und bei einer auf eine chronische Borreliose hinweisenden klinischen Symptomatik immer gerade dann ein Borrelien-LTT durchgeführt werden, wenn die IgM-und IgG-AK oder die IgM-und IgG-Immuno/Westernblots negativ geblieben sind.

Nichterfaßte Borreliosekranke beim derzeitigen diagn.Stufenprogramm

bezogen auf 169 pos LTT 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% AK neg, Westernblot neg AK pos, Westernblot neg AK neg, Westernblot pos

Getrennte Erfassung der AK-Entwicklung:

Die erfassten Laborwerte wurden getrennt aufgelistet für Patienten, die sich in einem frühen Stadium der Erkrankung befanden (Infektionszeitpunkt vor weniger als 12 Monaten), und für die in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium (Infektion vor > 1 Jahr), die 90% unseres Klientels ausmachten.

Im frühen Krankheitsstadium findet sich ein leichtes Überwiegen der IgM-AK mit knapp 60 %, was aber nicht so ausgeprägt war, wie es theoretisch zu erwarten wäre. Denn normalerweise reagiert ja das humorale Immunsystem zuerst mit einer IgM-AKund danach erst mit einer IgG-AK-Antwort.

In unserem Klientel jedenfalls überwog bereits in den ersten 12 Monaten eine IgG-AK-Antwort trotz klinisch weiter bestehender deutlicher Krankheitsaktivität.

Der häufig gebrauchte Begriff einer „serologischen Narbe“ für eine derartige serologische Konstellation (IgG-AK vorhanden, aber keine IgM-AK) lässt deshalb erhebliche Zweifel darüber aufkommen, ob dies ein wirklich nicht behandlungsbedürftiges Krankheitsstadium widerspiegelt.

Noch klarer wird das Bild unter Einbeziehung der Westernblotergebnisse. Im frühen Stadium werden fast genauso häufig spezifische Banden im IgM-Westernblot gefunden wie sie nicht nachweisbar sind!

Aber wie auch bei den AK zeigen sich bereits im frühen Stadium bei 80 % aller Fälle spezifische IgG-Banden im Westernblot, die aber auch hier keineswegs „serologischen Narben“ entsprechen, sondern bei behandlungsbedürftigen Borreliosekranken gefunden werden.

Werden nun diesen Ergebnissen der frühen Erkrankungsphase die serologischen Ergebnisse der späten Phase gegenübergestellt, so sieht man eine ähnliche Konstellation.

Es überwiegen zwar im chronischen Stadium die IgG-AK, aber nur mit ca. 60% und IgM-AK bestehen immerhin noch bei ca. 35 % der Patienten fort. Für das chronische Stadium sind die AK allein also kein zuverlässiger Laborparameter und sollten nicht als Grundlage für die Entscheidung über eine Therapienotwendigkeit herangezogen werden.

Die Westernblotergebnisse sind-wie in der frühen Phase-eindeutiger für den IgG-Westernblot, der zu 70% spezifische Ban-den aufweist gegenüber dem IgM-Westernblot, der nur in ca.40 % der Fälle positiv, d.h. mit spezifischen Banden nachweisbar ist. Sollte also nicht die Möglichkeit bestehen, einen Borrelien-LTT durchführen zu lassen-denn es gibt in Deutschland m.W. derzeit nur 6 darauf spezialisierte Laboratorien-wäre als hochspezifischer Laborwert für eine erfolgte Borrelien-Infektion in erster Linie ein Western/Immuno-Blot-IgG-Wert heranzuziehen.

Die Therapie der persistierenden Borreliose

Vor Beginn einer antibiotischen Behandlung sollte immer erst das Krankheitsstadium, in dem sich der Patient befindet, definiert werden. Denn die Auswahl des Antibiotikums (AB) sollte sich möglichst danach richten.

Der sicherste Laborparameter für die Überprüfung der Krankheitsaktivität ist meiner Erfahrung nach der Borrelien-Lymphocytentransformationstest (LTT), während die Antikörper und der Immuno/Westernblot nur die stattgefundene Infektion nachweisen können. Dieser Borrelien-LTT ermöglicht dann in Kombination mit der Anamnese die Zuordnung zu einem Krankheitsstadium.

So sollte unterschieden werden zwischen einer frühen Infektionsphase (innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten nach der Infektion) und dem chronischen Stadium mit seinen vielfältigen klinischen Symptomen sowie einem Schub bei persistierender Borreliose (wenn der LTT wieder pos. geworden ist, nachdem er vorher nach einer antibiotischen Therapie negativ geworden war).

Hohe Stimulationsindices (SI > 10) im LTT korrelieren mit einer starken Krankheitsaktivität oder einem sehr frühen Krankheitsstadium (wie z.B. beim Erythema migrans). Auch Kinder mit ihrem „jungen Immunsystem“ haben oft sehr hohe SI-Werte.

Stimulationsindices zwischen 3 und 10 treten in der Regel bei der chronischen bzw. persistierenden Borreliose auf.

Bei unserer Untersuchung über die Effektivität der Therapie mit intrazellulär wirkenden Antibiotika wurden die jeweiligen Veränderungen der LTT-SI nach der antibiotischen Therapie mit denen vor Therapiebeginn verglichen, wobei als Ausgangswert immer ein SI > 3,0 für 1 bis 2 Antigene vorgelegen haben mußte.

Die Beurteilung der jeweiligen LTT-Intensität erfolgte dabei nach folgender Definition:

Borrelien-Lymphocytentransformationstest (LTT)

–

LTT-Borrelien negativ = 0, wenn für kein Antigen ein Stimulationsindex ( SI) > 3,0 erreicht wird

–

LTT-Borrelien schwach positiv = 1, wenn SI > 3,0 und < 10 für 1 oder 2 Antigene erreicht wird

–

LTT-Borrelien positiv = 2, wenn SI > 3,0 und < 10 für 3 oder mehr Antigene erreicht wird

–

LTT-Borrelien stark positiv = 3, wenn SI > 10,0 für 1 oder mehr Antigene erreicht wird

Bei der Beurteilung der erreichten Verbesserungen durch die verschiedenen Antibiotika wurde die relative Änderung der LTT-Ergebnisse zu Grunde gelegt. So bedeutet z.B. eine relative Verbesserung um 3 einen Rückgang der LTT-Aktivität von SI-Werten von > 10 auf SI-Werte von < 3,0 für alle 3 Borrelien-Antigene. Dadurch konnten die einzelnen Antibiotika in ihrer Wirksamkeit abgebildet werden. Die LTT-Kontrolle erfolgte frühestens 2 Wochen nach dem Ende der Antibiose, in der Regel aber zwischen 4-6 Wochen danach.

Verordnete Antibiotika

1=Erythro-,Azithro-,Roxithround Clarithromycin,Doxyund Tetracyclin 2 = Ciprobay,Tarivid,Avalox, Metronidazol 3 = Penicillin,Amoxicillin, Ampicillin, Cefotaxim, Ceftriaxon,Cefaclor, Cefuroximaxetil,Claforan 4 = Amoxicillin+ Probenecid 5 = Clarithro-/Roxithromcyin

+ Trimethoprim 6 =Clarithro-/Roxithromycin+ Quensyl(Hydroxychloroquin)

Bei Schüben mit deutlich positivem Borrelien-LTT oder in der Frühphase der Erkrankung wurde häufig auch das Amoxicillin in Kombination mit Probenecid eingesetzt, was sehr gut verträglich

(v.a. für Kinder) und auch sehr effektiv ist. Das Probenecid hemmt die renale Ausscheidung von Amoxicillin und erhöht so den wirksamen Blutspiegel des Antibiotikums, ohne dass man das Amoxicillin zu hoch dosieren muß (z.B.2000 mg/die statt 3000 mg /die).

Die folgende Übersicht zeigt die Verteilung der verordneten Antibiotika, die sich zu etwa 2/3 aus intrazellulär wirkenden AB und zu ca. 1/3 aus den Zellwandsynthesehemmern (den Beta-Laktamen) zusammensetzten.

Das erste Diagramm zeigt die antibiotische Behandlung der frühen Infektionsphase mit besten Ergebnissen bei Verordnung von Amoxicillin und Probenecid (Gruppe 4) sowie den AB des Gasser-Schemas, nämlich Roxi-/Clarithromycin in der Kombination mit Trimethoprim. Diese AB konnten bei 100% der

Fälle im Frühstadium eine Verbesserung um 2 LTT-Stufen erreichen. Weniger wirksam war die alleinige Verordnung von Amoxicillin oder von Cefuroximaxetil. Auch wenn in diese Gruppe das Cefotaxim (Claforan) und Ceftriaxon (Rocephin) gehört, wurde es von mir gar nicht verordnet aus Gründen, die ich später noch näher darlegen werde.

Interessant ist in diesem Diagramm auch noch die Tatsache, dass nach Verordnung von AB der Gruppe 1 (z.B. Doxycyclin, Tetracyclin oder Clarithromycin) sich bei ca. 60 % gar keine Veränderung im LTT ergab, sodaß anzunehmen ist, dass mit diesen AB im frühen Krankheitsstadium keine Erregerreduzierung stattfinden kann, weil diese AB intrazellulär wirken und nicht auf die sich noch teilenden Bakterien in ihrer Spirochätenform.

Die LTT-Stufen bedeuten-wie bereits gesagt-die Abnahme von vorher deutlich pathologischen LTT-Werten auf negative oder nur noch schwach positiveWerte. So erzielte z.B. die AB-Gruppe 4 bei 100 % der Fälle eine Reduktion um 2 LTT-Stufen, z.B. von SI-Werten für 1-3 Antigene von >10 auf SI-Werte für max. 2 Antigene auf > 3,0 SI.

Das nächste Diagramm zeigt die Erfolge der antibiotischen Therapie des chronischen Stadiums mit den angegebenen AB-Gruppen. Normalerweise dauerte jeder Makrolid-Behandlungscyclus 32 Tage, wobei die ersten 4 Tage nur ½ Dosis gegeben wurde zur langsamen Eindosierung und nach 10 Tagen erst erfolgte die Ergänzung mit dem Hydroxychoroquin (Quensyl). Dadurch konnten heftigere Herxheimerreaktionen vermieden werden, obwohl die Patienten oft jede Steigerungsstufe anhand

von leichteren Intensivierungsreaktionen bei sich registriert haben.

Es ist noch anzumerken, dass Gruppe 2 (Chinolone) in meinem Klientel nur bei einer Borrreliose mit Co-Infektionen (z.B. Yersinien, Chlamydien) zum Einsatz kam und auch Metronidazol nur ganz vereinzelt als 10-tägige Nachbehandlung nach Abschluß eines antibiotischen Cyclus. Dies wurde jedoch gar nicht mehr verordnet, nachdem neuere Forschungen gezeigt haben, dass es intrazellulär erheblich weniger wirksam ist als das Hydroychloroquin.

Die genaue Auswertung der 210 Behandlungsyclen zeigte, daß eine hervorragende Wirksamkeit für die AB-Gruppe 5 und 6 sich ergab, die aus den Kombinationen von Clarithromycin/Roxithromycin mit TMP oder Quensyl sich zusammensetzten. Von mir wurde aber wegen seiner guten Verträglichkeit überwiegend das Clarithromycin + Quensyl verordnet, wobei das Quensyl als Wirkungsverstärker für nur 15 Tage pro Behandlungscyclus eingesetzt wurde.

Aber auch die Gruppe 1, also die Makrolide oder Tetra-bzw. Doxycyclin allein zeigte eine gute Wirksamkeit mit Reduzierung der LTT-Stufen um 2 in ca.50% der Fälle.

Insgesamt konnten durch diese stadiengerechte antibiotische Therapie 45 % aller Fälle um 2 LTT-Stufen und weitere 28 % um jeweils 1 LTT-Stufe gebessert werden, was klinisch ebenfalls mit einer wesentliche Besserung des Zustandes korrelierte. Anders ausgedrückt profitierten fast 75 % aller chronisch kranken Borreliose-Patienten von dieser neuen Behandlungsstrategie .

Nur bei < 20 % ergab der erste Behandlungscyclus keine erkennbare Verbesserung, sodaß sich weitere mit anderen AB-Kombinationen anschliessen mussten. Vereinzelt kam es sogar unter der Therapie zu LTT-Verstärkungen, meist im Rahmen eines Schubes.

Eine weitere wichtige Information ergab sich bei der Auswertung der Anamnesen. Denn immerhin 75% aller chronisch kranken Patienten gab an, bereits antibiotisch vorbehandelt worden zu sein mit den dafür empfohlenen Antibiotika. Berichtet wurde von 2-3 wöchigen intravenösen Therapiecyclen mit Rocephin oder Claforan, von 21-tägigen Therapien mit Doxycyclin oder Amoxicillin und anderen Penicillinderivaten, manchmal auch mehrmals. Trotz dieser oft schon im Frühstadium erfolgten Therapien wurde offenbar keine Ausheilung erreicht und die Borreliose ging trotzdem in das persistierende Stadium über.

Wie ich bereits erwähnte, verordnete ich in den letzten 2 Jahren in meiner Praxis weder Rocephin noch Claforan aus folgenden mir wichtigen Gründen:

1, Patienten mit persistierender Borreliose haben nur wenige sich teilende Spirocheten im Blut/Liquor, sondern überwiegend intrazellulär liegende Borrelienformen. Deshalb ist weder Claforan noch Rocephin für dieses Stadium geeignet, denn diese AB hemmen die Zellwandsynthese sich teilender Bakterien und wirken nur dadurch bakterizid.

2, Die Nebenwirkungen v.a. von Rocephin sind erheblich, sie reichen von einfachem Durchfall bis zur pseudomembranösen Colitis, von Ausbildung von Gallenblasengriess bis zur akuten Cholecystitis, die eine sofortige Operation erforderlich machen kann. Auch Allergien und Blutbildveränderungen bis zur Agranulocytose werden berichtet (s. a. Beipackzettel von Hoffmann-La Roche).

Dies wurde auch bei den neuesten Guidelines der IDSA (Infectious Diseases Society of America) vom Oktober 2006 so gesehen und man formulierte: “Zur Behandlung der frühen Form von Lyme-Disease ist Ceftriaxon-auch wenn es wirksam ist-so doch den oralen Substanzen nicht überlegen und es verursacht wahrscheinlicher als die empfohlenen oral einzunehmenden antimikrobiellen Substanzen ernsthafte Nebenwirkungen. Deshalb ist Ceftriaxon nicht empfohlen für Patienten mit Lyme-Disease in der Frühphase, solange keine neurologischen Beeinträchtigungen bestehen oder ein fortgeschrittener cardialer AV-Block“.

3, Betalactam-Antibiotika, v.a die Cephalosporine führten bei in-vitro-Versuchen vermehrt zur Ausbildung von cystischen Formen der Borrelien, d.h. sie waren nicht in der Lage, die Borrelien zu zerstören, sondern trieben sie in ihre „Hungerform“, die aber gleichzeitig auch eine Chronifizierung der Krankheit begünstigt. (Persönliche Mitteilung von Prof. Sievers, Hochschule Wädenswil, Schweiz im Februar 2007).

4,Mikrobiologische in-vitro-Untersuchungen an der Hochschule Wädenswil unter der Leitung von Prof. Sievers konnten auch zeigen, daß Chloroquin (z.B. Quensyl) Borrelien völlig zerstören kann, während dies mit dem Antiprotozoikum Metronidazol nicht gelang.

Dieses Forschungsergebnis bestätigt auch unsere klinische Beobachtung, dass die besten Therapie-Ergebnisse bei einer Kombinationstherapie von Makroliden mit Quensyl zu erreichen sind.

Aufgrund dieser Fakten und Informationen sollte deshalb das Dogma, dass nur eine Rocephin-Infusionstherapie der „Gold-standard“ für die Therapie aller Borrelioseformen sei, zum jetzigen Zeitpunkt ernsthaft neu überdacht werden.

Denn während Rocephin in der Frühphase der Erkrankung eine gute Wirkung auf die sich teilenden Spirochäten haben mag/hat und v.a. bei Beteiligung des ZNS seine Anwendung berechtigt ist wegen der guten Liquorgängigkeit, gilt dies nicht für die chronischen Krankheitsphasen mit ihren überwiegend intrazellulär liegenden Borrelienformen.

Zusammenfassung:

Zum Schluß möchte ich noch einmal zusammenfassen, was ich bei der Behandlung meiner chronisch kranken Borreliose-Patienten gelernt und Ihnen hier dargestellt habe:

1, das zweistufige, von der IDSA in die deutschen Leitlinien der Fachgesellschaften übernommene diagnostische Screennnningprogramm zur Feststellung einer Borrelieninfektion hat große diagnostische Lücken, durch die bis zu 25 % der Betroffenen nicht erkannt werden, wenn man sich allein auf die Ergebnisse der AKund Immuno/Westernblotuntersuchungen verlässt und wenn man das wichtige diagnostische Instrument des LTT nicht einmal in die Untersuchungsbatterie miteinbezieht, weil man es für nicht ausreichend valide hält (Wiederholte Aussage von Mitarbeitern des Max-von-Pettenkofer-Instituts München, dem deutschen Borreliose-Referenzzentrum unter der Leitung von Frau Prof. Wilske).

2, Der Begriff „serologische Narbe“ ist ein Unwort, denn er führt viele Ärzte in den Irrglauben, dass Patienten, die „nur“ IgG-AK oder IgG-Immunoblot positiv sind, auch nicht behandlungsbedürftig seien. Dies kann zwar auch einmal der Fall sein, aber es ist keineswegs die Regel, denn zum Arzt kommen keine asymptomatischen AK-Träger, sondern kranke Menschen !!

3, Der pos. IgG-Western/Immuno-Blot ist neben dem pos. LTT der sensitivste Laborparameter für eine stattgefundene Borrelien-Infektion.

4, Die Cephalosporine der 3. Generation (Claforan, Rocephin) sind nicht für alle Krankheitsstadien der „Goldstandard“, sondern allenfalls für die Frühstadien mit neurologischen oder

cardialen Komplikationen (auch entsprechend den neuesten IDSA-Richtlinien von 10/06).

5, Geeignet für die Behandlung in der Frühphase scheint v.a. die Kombination Amoxicillin und Probenecid zu sein, während alle späteren Krankheitsstadien mit ihren überwiegend intrazellulär persistierenden Borrelienformen m.E. am besten therapierbar sind mit Makroliden in Kombination mit Hydroxychloroquin (Quensyl).

Die momentan beste Erklärung dafür ist, dass sich im chronischen Stadium nicht mehr genügend vermehrungfähige Borrelien in der Blutbahn befinden und deshalb die bakteriostatischen intrazellulär wirkenden Antibiotika gegenüber den Zellwandsynthese-hemmenden Antibiotika im Vorteil sind. Deshalb ist im Spätstadium der Borreliose eine Rocephin-Infusion nicht mehr als der „Goldstandard“ anzusehen.

Dies ist ein Beispiel dafür, wie sich Behandlungsstrategien durch die Beobachtung einer Erkrankung im Lichte neuer Erkenntnisse verändern müssen.

Denn immer noch gilt, was uns bereits vor 150 Jahren ein ganz Großer der klinischen medizinischen Forschung ins Gewissen geschrieben hat:

1825-1893